Equipes : Equipe Les facteurs de transcription homéotiques de la famille CDX dans le développement, l’homéostasie et les pathologies du système digestif.

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L’épithélium intestinal est en constant renouvellement à partir de cellules souches. Les déséquilibres entre prolifération cellulaire, différentiation et apoptose sont la cause des cancers coliques (CC) et accompagnent les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), deux problèmes majeurs de Santé Publique. Les facteurs de transcription homéotiques Cdx1 et Cdx2 sont exprimés sélectivement dans l’épithélium intestinal. Cdx2 joue un rôle primordial dans la détermination embryonnaire de l’identité intestinale. Cependant, sa fonction dans l’intestin adulte reste mal définie.

Nos travaux antérieurs ont concerné l’étude des gènes Cdx1 et Cdx2 dans les pathologies intestinales. Nous avons mis en évidence des altérations complexes des profils d’expression de ces deux gènes dans les CC humains, liées à des réarrangements génomiques et à l’activation de plusieurs voies de signalisation oncogéniques. En utilisant des souris recombinantes et des modèles expérimentaux de cancers intestinaux, nous avons démontré que la réduction d’expression de Cdx2 facilite la progression tumorale alors que les changements de Cdx1 n’exercent que des effets mineurs. En outre, Cdx2 décline de façon prépondérante, mais réversible, dans les cellules cancéreuses coliques invasives à l’origine des métastases, ce qui influence péjorativement l’évolution tumorale en stimulant la migration des cellules malignes et leur dissémination. L’effet antagoniste de Cdx2 sur la migration cellulaire et la réparation tissulaire a été confirmé dans un modèle murin de MICI. Ces résultats démontrent que Cdx2 contrecarre la progression tumorale colique et la dissémination métastatique.

Sur cette base, notre projet a pour objectif de cibler le gène Cdx2 à des fins thérapeutiques. Le but est de restituer son expression dans les cellules cancéreuses coliques invasives afin de tirer avantage de son activité de suppresseur de tumeur. Le projet s’articule autour de 4 axes :

►  définir la fonction intestinale de Cdx2 au stade adulte 
►  caractériser les mécanismes moléculaires induisant les perturbations de son expression dans les cancers du côlon 
►  identifier et valider des composés chimiques susceptibles de restituer des niveaux normaux d’activité de Cdx2 dans les cellules tumorales
►  évaluer les limites potentielles de cette approche, liées aux situations d’expression ectopique de Cdx2.